CANCER.

En presentation över ämnet: "CANCER."— Presentationens avskrift:

1 CANCER

2 INNEHÅLL celldöd cancer nekros och apoptos reglering av apoptos
cellåldrande cancer allmänna begrepp orsak till cancer tumörvirus onkogener tumörsuppressorgener molekylärbiologisk diagnostik och behandling

3 CELLDÖD nekros – pga yttre skada apoptos – 'fysiologisk celldöd'

4 Nekros celldöd orsakad av yttre skada celler sväller och lyserar
triggar inflammatoriskt svar kan skada övriga vävnaden

5 Apoptos tyst celldöd skadar ej grannceller
cellytan ändras till att trigga fagocytos makrofager och granncellerna fagocyterar

6 Apoptos embryo och växande barn
embryonalutvecklingen nervcellsutvecklingen vuxna – uppehållande och 'underhåll' av vävnader balansera ständig nybildning av celler virusinfekterade celler kan gå i apoptos skadat DNA kan innehålla farliga mutationer organ ska kunna krympa i storlek om ej större behövs

7 Apoptos Apoptotic bodies

8 Reglering av apoptos aktiv process proteolytisk kaskad
Caspaser aktiverar (C-Asp) caspaser klyver c:a 100 olika proteiner DNAse inhibitor klyvs -> DNA degraderas nuclear lamins klyvs cytoskelettprotein klyvs Bcl-2 protein reglerar caspaser både inhibitorer och aktivatorer finns IAPs (inhibitors of apoptosis proteins)

9 1 2 Figures_Hi-res\ch13\cell3e13490.jpg

10 Reglering av apoptos 1 mitokondrier skadas vid hotande celldöd
cytokrom c läcker ut cytokrom c binder till Apaf-1 apoptosom bildas = komplex mellan Apaf-1 och caspas 9 caspas 9 klyvs, blir aktivt och aktiverar andra caspaser celldöd

11 Reglering av apoptos 2 mitokondrier skadas
pro-apoptotiska molekyler läcker ut, bl.a. Smac/Diablo interfererar med IAPs (inhibitors of apoptosis proteins) apoptos kan aktiveras

12 Celldödsreceptorer TNF = tumor necrosis factor en FAS-ligand caspase 8
aktiverar andra caspaser aktiverar Bid som tillhör Bcl2-familjen Bid flyttas till mitokondriemembran som går sönder från mitokondrier läcker proapoptotiska molekyler ut Figures_Hi-res\ch13\cell3e13500.jpg

13 Överlevnadsfaktorer hindrar celler för att aktivera sitt program för celldöd tillväxtfaktorer eller cell-cellkontakt binder extracellulära receptorer eller tyrosinkinaser (icke-receptorer) bundna till integrin reglerar bl.a. transkriptionen av bcl-2 genen Bcl-2 proteinet hindrar apoptos

14 PI 3-kinas och cellöverlevnad
Figures_Hi-res\ch13\cell3e13510.jpg

15 Cellers livslängd celler kan bara dela sig ett förprogrammerat antal gånger vad cellåldrande beror på? ackumulering av cdk-inhibitoriska protein telomersekvenser ackumulering av avfallsprodukter och inlagringsprodukter vilken betydelse har cellåldrande? känslighet för tillväxtfaktorer minskar storlekstillväxt stoppas – liten varelse

16 CANCER allmänna begrepp orsak till cancer cancerutveckling tumörvirus
proto-onkogener och onkogener tumörsuppressorgener molekylärbiologisk diagnostik och behandling

17 Cancer var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet
varje år upptäcks cancer hos personer i Sverige varje år dör personer till följd av cancersjukdom i Sverige genetiska faktorer och miljöfaktorer

18 Cancerincidens i % Män Kvinnor prostata 32.6 tjocktarm 11,3 hud 11,0
trachea/lunga 7,4 urinvägar 6,8 malignt lymfom 3,9 övrigt 3,2 nervsystem 2,5 bröst 28,7 tjocktarm 11,7 hud 8,9 livmoder 5,8 trachea/lunga 5,6 övrigt 4,7 äggstock 4 malignt lymfom 3,2

19 Definitioner tumör = abnorm proliferation av celler ursprung
benign: respekterar vävnadsgränser malign: invasiv o/e metastaserande ursprung vävnad carcinom – epitelvävnad sarkom – bindväv leukemi – från blodceller lymfom – från vävnad ingående i immunsystemet celltyp (tex. fibrom – fibroblaster) organ

20 ORSAK TILL CANCER genetiska orsaker miljöfaktorer BRCA1, BRCA2
hereditär colonpolypos även andra mindre klara samband = 'predisponering' resp. 'skyddande gener' miljöfaktorer

21 Miljöfaktorer rökning (associerad med 25% av alla cancerfall)
lungcancer matstrupe struphuvud urinblåsa livmoderhals bukspottkörtel

22 Miljöfaktorer felaktig kost, brist på motion alkohol hormoner
mun svalg matstrupe lever hormoner virus (HPV-16,-18, Hepatitvirus m.fl.) bakterier UV-ljus, radioaktiv strålning arbetsmiljöfaktorer: kemikalier (någon %) luftföroreningar (1% av alla cancerfall)

23 Miljöfaktorer - carcinogener
skadar DNA och skapar mutationer benzopyren dimetylnitrosamin nickelföreningar aflatoxin UV-strålning bidrar till tumörutveckling genom att stimulera cellproliferation = tumörpromotor phorbolester

24 CANCERUTVECKLING mutationer i gener som styr:
proliferering – svar på tillväxtfaktorer, cellcykelkontroll mm. differentiering apoptos DNA: korrekturläsning och reparation kan ge icke-reglerad tillväxt

25 Cancerutveckling initiering progression
genförändring som leder till onormal proliferation progression ytterligare mutationer tillväxthastighet och överlevnadsförmåga ökar invasivitet och förmåga till metastasering dedifferentiering ger överlevnadsfördel

26 Stadier i cancerutveckling
2. Progression Stadier i cancerutveckling 1. Initiering Figures_Hi-res\ch15\cell3e15041.jpg

27 Cancercellers egenskaper
okontrollerad tillväxt minskat behov av tillväxtfaktorer ingen normal cell-cell kontaktinhibition kan ej gå i apoptos defekt differentiering sekretion av proteaser – bryter ner extracellulärmatrix sekreterar tillväxtfaktorer – inducerar angiogenes

28 Densitetsberoende inhibition
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15080.jpg

29 Onormal autokrin tillväxtstimulering
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15090.jpg

30 Kontaktinhibition Figures_Hi-res\ch15\cell3e15101.jpg

31 Defekt differentiering - Leukemi
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15110.jpg

32 TUMÖRVIRUS kan orsaka cancer i försöksdjur eller människa
virus från olika virusfamiljer olika mekanismer för olika virus

33 Tumörvirus Figures_Hi-res\ch15\cell3e15t020.jpg

34 Hepatit B- och Hepatit C-virus
kan ge kronisk leverinfektion kontinuerlig proliferation av hepatocyter mer än 100 gånger ökad risk för levercancer hepatit B virus driver också direkt abnormal proliferation och överlevnad

35 SV40- och polyomavirus infekterar naturligt apor och möss
används i cancerforskning små genom (~5kB) bra cellkulturassays

36 SV40 – replikering och transformering
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15130.jpg

37 SV40-, polyoma- och adenovirus
infektion i non-permissive cells ej virusreplikation virusgenom kan integreras i värdceller transformation – virusDNA stabilt integrerat i värdcellen och värdcellen producerar virala proteiner early-genes – stimulerar värdcellsproliferation mha virus-drivet uttryck av DNA-polymeras binder till och inaktiverar Rb och p53

38 Papillomavirus ~60 olika humana papillomavirus infekterar epitelceller
benigna (vårtor) och maligna (livmoderhalscancer m.fl.) tumörer E6 och E7 – protein kodade av early genes inaktiverar tumörsupressorproteiner Rb och p53

39 Herpesvirus 100-200 kB Orsakar cancer
Kaposi´s sarkomassocierat herpesvirus Epstein-Barr virus

40 Retrovirus orsakar cancer i många djurarter, har då fler gener än ovan
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15170.jpg orsakar cancer i många djurarter, har då fler gener än ovan HTLV-1 ger T-cells leukemi

41 ONKOGENER gener som kan inducera celltransformering (=omvandling från normal cell till cancercell) virala och cellulära onkogener studier av virala onkogener ger information om cellulära onkogener och utveckling av icke-virus-inducerad cancer onkogena retrovirus - typexempel

42 RSV – Rous sarcoma virus
onkogent retrovirus den först identifierade onkogenen från RSV

43 Retrovirala onkogener
kodar för nyckelprotein i signalöverföring för cellproliferation >30 retrovirala onkogener identifierade src, ras, raf, m.fl. härstammar från proto-onkogener som blivit cellulära onkogener, som inkorporerats i virala genomet

44 Proto-onkogener de normala cellulära generna som virala onkogener härstammar ifrån viktiga cellregulatoriska gener abnormalt uttryckt eller muterat ger onkogener

45 Onkogener i cancer förändrade proto-onkogener
punktmutation kromosomtranslokation amplifiering ~100 onkogener identifierade endast förändring på en allel räcker för cancerutveckling kodar för överuttryckt eller överaktivt protein

46 Punktmutation rasH, rasK, rasN – punktmuterade ras-gener
förekommer i 20% av all mänsklig cancer permanent aktivt Ras-protein

47 Exempel på kromosomtranslokation
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15251.jpg

48 Filadelfiakromosom kronisk myeloisk leukemi
abl protoonkogen translokeras proteinets normala N-terminal byts icke-reglerbart Abl protein tyrosinkinas Figures_Hi-res\ch15\cell3e15252.jpg

49 Genamplifiering ger förhöjd genexpression
Många kopior N-myc i snabbt växande aggressiva tumörer erbB-2 kodar för tyrosinkinasreceptor, i förhöjt antal i bröst- och äggstockscancer

50 Funktion hos onkogenprodukter
~100 onkogenprodukter identifierade utgör delar av signalvägar för reglering av celltillväxt och överlevnad som svar på stimulering av tillväxtfaktorer

51 Onkogener och signaltransduktion
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15260.jpg

52 Funktion hos onkogenprodukter (forts)
cellcykelregleringsprotein amplifierat eller förändrat med translokation (cyklin D1) blockerar differentiering och ger proliferering blockerar apoptos

53 Onkogener och cellöverlevnad apoptos blockeras
PI3-kinas Akt Bcl-2 – hindrar cyto- krom c-utsläpp Figures_Hi-res\ch15\cell3e15310.jpg

54 TUMÖRSUPPRESSORGENER
anti-proliferationsgener stoppar ej proliferation vid inaktiverande mutationer eller deletioner genförändring på båda allelerna krävs vanligen för cancerutveckling många olika tumörsuppressorgener identifierade

55 Tumörsuppressorgener
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15t051.jpg

56 Tumörsuppressorgener
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15t052.jpg

57 Funktion hos tumörsuppressor-genprodukter
PTEN Rb p53

58 PTEN motverkar cellöverlevnad
Figures_Hi-res\ch15\cell3e15370.jpg

59 Cellcykelreglering med Rb och E2F
\Figures_Hi-res\ch14\cell3e14200.jpg

60 Induktion av p21 av DNA-skada
\Figures_Hi-res\ch14\cell3e14210.jpg

61 Tumörutveckling cancerceller – felaktig kontroll av celltillväxt
utveckling i många steg ger gradvis malignitet felaktig kontroll av DNA ger med tiden fler mutationer till dottercellerna många mutationer ger ofta överlevnadsfördelar – cellen delar sig snabbare än granncellerna ännu fler mutationer tillkommer tumörceller blir mer och mer maligna cancerceller dedifferentierar – liknar mindre och mindre sitt ursprung ex. coloncancer

62 Tjocktarmspolyp Figures_Hi-res\ch13\cell3e13mm010.jpg

63 Coloncarcinom Figures_Hi-res\ch15\cell3e15401.jpg

64 Molekylärbiologisk diagnostik
gentester för upptäckt av anlagsbärare dessa kan följas mer noga (ev. förebyggande operationer) hereditär nonpolyposis coloncancer BRCA1, 2 – gener muterade i ärftlig bröstcancer detektera mutationer – diagnosticera, välja behandling, följa behandlingseffektivitet

65 BEHANDLING kirurgi strålning cellgifter hormoner – antihormon
immunterapi benmärgstransplantation smärtlindring specialdesignad behandling ??? STI-571 en inhibitor av Abl tyrosinkinas

66 SAMMANFATTNING CELLDÖD och apoptos CANCER orsak till cancer
cancerutveckling tumörvirus och virusonkogener proto-onkogener och onkogener tumörsuppressorgener tumörutveckling, diagnos och behandling