Studiedesign.

En presentation över ämnet: "Studiedesign."— Presentationens avskrift:

1 Studiedesign

2 Klinisk cancerforskning
Att finna bättre och säkrare behandlingar Att öka andelen patienter i klinisk forskning Att öka förståelsen av och behovet för klinisk forskning; hos patienter, allmänhet, politiker och andra beslutsfattare

3 STATISTIK ÖVER LÄKEMEDELSUTVECKLING
Andel substanser som utvecklas från preklinisk till klinisk forskning: 5 av 5000 Andel substanser i klinisk prövning som utvecklas till godkända läkemedel: 1 av 5 Genomsnittlig utvecklingskostnad för läkemedel: 5 miljarder SEK (500 miljoner US$) Andel läkemedel som tjänar in sina utvecklings- kostnader: 1 av 12

4 FÖRESKRIFTER: VEM? r REGELVERKET:
Landspecifika, i Sverige Läkemedelsverket (Läkemedelslagen LVFS 2003:6, Etiklagen 2003) Europa, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Nytt EU-direktiv f.o.m. 1 maj 2004 USA, Food and Drug Administration (FDA)

5 Pre-klinisk fas in vitro ( t.ex. Cell linjer)
djur studier ( effekter och biverkningar)

6 Klinisk fas Fas I-IV

7 Fas I Identifiera maximalt tolererad dos; MTD
Definiera toxicitet, biverkningar Olika tumörer Små grupper; 3-6 patienter/ dosnivå

8 Fas I Målsättning; primär och sekundär Etiska aspekter
Principer för doseskalering Möjliga fördelar Möjliga risker

9 Fas I koncept Lethal Dose (LD) LD10 Dose Limiting Toxicity (DLT)
Maximum Tolerated Dose (MTD)

10 Principer för doseskalering
3-6 patienter per dosnivå Observationstid före nästa dosnivå Nya patienter vid varje dos nivå Om toxicitet – 6 patienter MTD-1 Rekommenderad dos för Fas II – incidensen av DLT < 33%

11 Fas II Evaluera tumör respons Skäl till Fas III? Samma tumörgrupp
Större kohorter (10 – 50 patienter/ behandlingsgrupp)

12 Fas II i onkologi Målsättning- primär och sekundär Antal patienter
Statistiska aspekter Möjliga fördelar Möjliga risker

13 Fas III Jämföra ny behandling med standard behandling
Skäl för registrering av nytt läkemedel? Liknande tumörkarakterstika, strikta inklusionskriterier Stora kohorter ( 100-tals patienter per behandlingsgrupp

14 Fas III i onkologi Målsättning; primär och sekundär
Statistiska aspekter - randomiserad - multicenter Inclusions och exklusionskriterier Möjliga fördelar och risker

15 Fas IV i onkologi Avsikt; att monitorera säkerhet efter registrering
mycket stora kohorter med 1000-tals patienter som representerar “den generella patientpopulationen” Mycket ovanligt vid kliniska prövningar I onkologi!

16 Kliniska prövningar inom onkologi
 Definitioner av konventionella effektmått enligt WHO (1979) - Complete remission, CR - Partial remission, PR - Stable disease, SD - Progressive disease, PD

17 Kliniska prövningar inom onkologi
RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1999  Measurable lesions Longest diameter 20mm (conventional) or 10mm with spiral CT scan  Nonmeasurable lesions Lesions <20mm/10mm Bone lesions, ascites, pleural/pericardial effusion, lymphangitis etc

18 Kliniska prövningar inom onkologi
RECIST- Response evaluation of target lesions  Complete response – disappearance of all target lesions  Partial response – at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter  Progressive disease – at least a 20% increase in the sum of the longest diameter

19 Effekt endpoints Responsrat Överlevnad (OS)
Sjukdomsfri överlevnad (DFS, RFS, DFI) Tid till progress (TTP) Responsduration Livskvalitet (QoL) Hälsoekonomi

20 Translationell forskning

21 Definition Eng. Translate = översätta, överföra, omvandla till
Från laboratorieforskning till klinik Från klinik till laboratorieforskning

22 Translationell forskning- mål;
Att resultat från grundforskningen snabbt kan överföras till kliniken och att nya frågeställningar från den kliniska vardagen kan föras över till laboratoriet

23 Exempel på translationell forskning
Farmakogenetik Farmakogenomik Proteomik

24 Farmakogenetik/genomik
Vetenskapen om hur genetiska faktorer påverkar läkemedels verkan på organismen och hur kunskapen om det humana genomet kan utnyttjas till att upptäcka, utveckla och använda läkemedel

25 Farmakogenetik T.ex kartläggning av aktiva gener i tumörvävnad genom olika tekniker t.ex. mikroarray ( vävnads mikroarray, cDNA- mikroarray) Mål: att identifiera variationer i gener och genexpression som påverkar läkemedelssvaret och därmed att finna prognostiska och prediktiva faktorer.

26 Proteomik Systematisk analys av proteiner och speciellt deras uttrycksmönster, interaktioner och modifieringar.

27 Proteomik i cancerforskning
Finna specifika proteiner som uttrycks vid olika cancerformer Upptäcka variationer i uttrycksmönster som kan underlätta tidig diagnos och val av behandling samt ge en säkrare prognos (t.ex. CEA, AFP, PSA)

28 Vad innebär translationell forskning vid kliniska prövningar?

29 Det krävs insamlande av tumörmaterial och blod från patienten och upprättande av en biobank för förvaring av prover under kortare eller längre tid. Tillstånd krävs från etiknämnd och särskilt medgivande från patienten.

30 Krav på specialkunskap avseende - information till patienten - kunskap om insamling och hantering av prover (tumörvävnad, blod)

31 Good Clinical Practice
Introduktion till GCP

32 International Conference on Harmonization – Good Clinical Practice
Europa USA Canada Australien Japan

33 Vad är GCP? En internationell, etisk och vetenskaplig kvalitets-
standard för design, utförande, insamlande och rapportering av data genererade i kliniska prövningar på människa Att arbeta enligt GCP medför att: Försökspersonernas integritet, säkerhet och hälsa skyddas Helsingforsdeklarationen efterlevs Data har hög kvalitet OKFE

34 GCP – för VEM? Riktlinjer i GCP ger detaljerad vägledning
om de skyldigheter/åtaganden som åligger: Sponsor Prövare Etikprövningsnämnder (EPN) Myndigheter Andra aktörer i en klinisk prövning (CROs) OKFE

35 Principer för GCP Helsingforsdeklarationen Risk-nytta
Primärt – forskningspersonernas säkerhet Säkra data Detaljerat vetenskapligt protokoll Prövningen skall följa protokollet Alla medicinska beslut skall fattas av läkare/tandläkare Alla personal välutbildad

36 Informerat samtycke Dokumentation Konfidentialitet GMP Kvalitetssäkring-monitorering

37 Klinisk Läkemedelsprövning Regelverk
Läkemedelslagen LV:s föreskrifter och allmänna råd om klinisk läkemedelsprövning Good Clinical Practice – ICH Patientjournallagen Tillsynslagen Sekretesslagen Brottsbalken EU-Direktivet OKFE

38 GCP Målsättning Att skydda Individen Prövaren Sponsorn OKFE

39 GCP Målsättning Skydda patienten
- Etikprövningsnämnd, patientinformation - Biverkningsregistrering Säkerställa kvalitet - Projektutformning - Datainsamling och datakontroll Datalagring för inspektion OKFE

40 Principer för GCP Helsingforsdeklarationen Frivillighet
Rätt att avstå utan påverkan på framtida behandling Rätt att avbryta utan att behöva ange orsak, när som helst Rätt att säga nej OKFE

41 Principer för GCP Sponsorns ansvar Prövarens ansvar
Protokoll Nödvändiga tillstånd (EPN, LV) Val av prövare Säkerställa resurser/informera Säkerställa kvalifikationer Patientinformation Myndighetskrav Möjliggöra monitorering SOPAR Följa protokollet Monitorering Rapportera SAEs Hantera studieläkemedel Vara närvarande vid audits/ inspektioner OKFE

42 Principer för GCP Prövarens ansvar Arkivera
Att samla in patientdata Studieprotokoll, och eventuellt Att fylla i CRF korrekt tillägg till protokoll Att arkivera CRF och källdata Ansökning och tillstånd från Etikprövningsnämnd Ansökning och tillstånd från LV Patientförteckning Patientens medgivande Journalhandlingar Läkemedelsjournaler CRF – patientformulär 10 år OKFE

43 Principer för GCP If you do It – document It!
If you document It – do It! If It is not documented, It did not happen! OKFE