Neuromuskulära sjukdomar och motorikstörningar

En presentation över ämnet: "Neuromuskulära sjukdomar och motorikstörningar"— Presentationens avskrift:

1 Neuromuskulära sjukdomar och motorikstörningar
Anders Johansson Avdelningsläkare Neurologkliniken Akademiska sjukhuset

2 Mål Uppkomst Förekomst Neurologiska symtom Förlopp Behandling
Konsekvenser för aktivitetsförmåga och delaktighet i socialt liv Läsning: Neurologi, Aquilonius, Fagius, Liber 2006: Symtomlära 13-76, Neuromuskulära sjukdomar , Neuromuskulär transmissionsrubbning , Rörelsestörningar , handouts.

3 Dagens neurologiska sjukdomar
ALS Polyneuropati Guillain-Barrésyndromet Myopati Myastenia gravis Dystonisjukdomar Huntingtons sjukdom Parkinsons sjukdom Multipel Systematrofi Progressiv supranukleär paralys

4 Adam, 55 år 55-årig rörmokare, tidigare frisk, motionerat mycket, röker ej, alkohol sparsamt, tar inga mediciner. Sen ungefär 3 månader märkt att han blivit svagare i höger hand. Det smög sig på, har kanske blivit lite sämre med tiden. Förra veckan satte han i halsen när han drack vatten. Talet kanske blivit lite hesare och långsammare. Inga andra symtom.

5 Petra, 60 60-årig kvinna med tablettbehandlad diabetes, ryggbesvär som föranlett sjukpension, slutat röka, dricker vin till helger. Sämre känsel i fötterna, går lite ”som på kuddar” sen ungefär ett halvår tillbaks.

6 Bengt-Göran, 35 35-årig man som varit förkyld för 2 v sen, men annars tidigare frisk. Igår började det sticka smärtsamt i fötterna, och idag snubblar han på fötterna som blivit svaga. Känner sig lite svag i händer också.

7 Maja, 50 En 50-årig lantbrukarhustru med knäsmärtor, men annars frisk har senaste halvåret blivit ”allmänt klen”, fått svårt hänga tvätt, svårare att ta sig upp ur låga stolar och måste rulla över på sidan för att sätta sig upp från liggande.

8 Madeleine, 35 En 35-årig kvinna med hypotyreos har sedan några månader med smygande debut varit allmänt trött och svag. Det har kommit och gått lite, bäst på morgonen. Sen några dagar dubbelseende, får tvål i ögat när tvättar sig, talar lite sluddrigt och nasalt, svårt att le normalt.

9

10 ALS I. Prognos II. Etiologi III. Patofysiologi IV. Typiska fynd
V. Utredning VI. Behandling VII. Forskning

11 I. ALS Prognos Medelöverlevnad 2-4 år (andningssvikt)
Debut vanligen års ålder Cirka 20% lever 5 år efter symtomdebut Cirka 10% lever 10 år efter symtomdebut Sämre prognos:Bulbär debut, hög ålder vid diagnos, tidiga andningssymtom

12 ALS forts II. Incidens: 1-2/100 000. Prevalens: 4-10/100000.
III. Etiologi: ? Tydligt ärftlig 5-10%, miljö? IV. Patofysiologi: Relativt selektiv degeneration av både övre och nedre motorneuron. Apoptos av neuronen. Felande neurofilament. Viss glios.

13 Vad drabbas vid ALS?

14 IV. Typiska fynd 1. Högre funktioner: Tvångsgråt/skratt.
2.Kranialnerver: Svårt hålla kvar luften i munnen när blåst upp kinder och ska knipa med munnen. Tungfascikulationer och -atrofi. Stegrad masseterreflex. Bulbär / pseudobulbär dysartri; ofta nasalt el hest tal. Anamnestiska sväljningssvårigheter.

15 Typiska fynd forts 3. Motorik: Atrofier, pareser, fascikulationer, spasticitet. 4. Reflexer: Sedv senreflexer stegrade och/eller bortfallna. Pos Babinski. Pos palmomental, läppreflex, finger-flexor-reflex. Kom ihåg att 80% har limb onset och 20% har bulbär debut.

16 V. Utredning 1. Anamnes och status: a) övre och nedre motorneuronpåverkan utan andra statusfynd. b) Statusfynd från flera regioner. c) progredierande förlopp. 2. Neurofysiologi; EMG, neurografi, MEP. 3. Lp 4. Ev MRT ryggmärg

17 VI. Behandling Livsförlängande: Rilutek 50 mg 1x2. Ca 3 mån förlängd överlevnad på 18 mån. PEG mot malnutrition. BiPap mot hypoventilation. Symtomatisk: Salivation, muntorrhet, spasticitet, tvångsgråt/skratt, sväljningssvårigheter, nattlig hypoventilation, depressiva reaktioner. Omhändertagande: ALS-team

18 ALS och psykiska funktioner
”The ALS patients - Why are they so nice?” Psykologiska svårigheter; kris, depressiva reaktioner Mild kognitiv funktionsnedsättning; uppmärksamhet, arbetsminne, verbalt flöde, koncentration. EJ allvarlig minnesstörning Koppling till frontotemporal demens underskattad? Kliniska intrycket: intakt intellektuell funktion

19 Symtomatisk behandling
Salivation: 1. Scopodermplåster effektivt. 2. Tryptizol 25 mg 1/2-2 tabletter. 3. Strålbeh parotis. 4. Botulinumtoxin i parotis används, ngt tveksamt med tanke på att salivationen orsakas av sväljningssvårigheter och detta kan förvärras.

20 Symtomatisk behandling forts.
Segt slem/Muntorrhet: 1. BT Acetylcystein 200 mg vb. 2. Munfuktgel Spasticitet: 1. Sjukgymnastik. 2. Baklofen. 3. Vid muskelkramper ev Stesolid vb, exv tn om nattliga benkramper. 4.Ev Sirdalud.

21 Symtomatisk behandling forts
Tvångsgråt/skratt: T Cipramil 20 mg 1-2x1 brukar hjälpa på första tabletten. Sväljningssvårigheter: PEG Nattlig hypoventilation: BiPap

22 VII. Etiologi Etiologi: Hypoteser varierat i popularitet genom åren. SOD1-mutationen präglat mycket av forskningen. Glutamatexcitotoxicitet, oxidativ stress, virus(enterovirus), autoimmunitet, relativ hypoxi hos metabolt krävande motorneuron, tillväxtfaktorstörning, toxiner, protein aggregation, defekt axonal transport, negativ inverkan från astrocyter och microglia, inflammation. Search for Biomarkers in ALS and Parkinson´s Disease Positron Emission Tomography and Cerebrospinal Fluid Studies (Anders Johansson 2009)

23 Polyneuropati Funktionsnedsättning samtidigt i många perifera nerver med symmetrisk och främst distal utbredning Vanligen långsam, kronisk utveckling - månader, år.

24 Polyneuropatisymtom Bortfall Retning domning/känselnedsättning
dominerar vanligen slappa pareser med muskelatrofier vanligen ej särskilt uttalade reflexbortfall eventuellt autonoma bortfall Retning parestesier, dysestesi smärta

25 Patologi Axonopati Myelinopati
dvs axonal degeneration, de flesta Myelinopati segmentell demyelinisering, ett fåtal Neurografi påvisar sänkta ledningshastigheter, amplituder eller bortfallna svar EMG kan påvisa neurogent bortfall

26 Orsaker till polyneuropati 1(2)
Systempåverkan - metabolisk, immunologisk, toxisk Hereditära polyneuropatier Charcot-Marie-Tooth Systemsjukdomar diabetes - autonom dysfunktion vanlig Fjärreffekt av cancer Uremi mm mm Bristsjukdomar B12

27 Orsaker till polyneuropati 2(2)
Gifter Alkohol Lösningsmedel Läkemedel ex Vinkristin (Oncovine®) Immunoneuropatier Guillain-Barrésyndromet - en akut polyneuropati Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati, CIDP Polyneuropati utan känd orsak

28 Guillain-Barrésyndromet
Akut inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati Incidens ca 2/ Typisk bild: akut polyneuropati, omfattande både långa och korta nerver, inkl kranialnerver, med främst motoriskt bortfall och god spontan prognos > 2/3 har en banal viros 1-3 veckor före debut

29 Guillain-Barré forts Ofta parestesi/smärta initialt
Motoriskt bortfall tillkommer och dominerar kan bli utbredda slappa pareser, inkl kranialnerver, andningsförlamning, autonoma symtom Reflexbortfall Typiskt progress 1-2 veckor, kort platå, långsam förbättring många veckor

30 Guillain-Barré forts Patologi: segmentell demyelinisering
Likvor: proteinökning utan cellstegring EMG: Nedsatta ledningshastigheter Etiologi: Immunologiskt angrepp, osäkert exakt hur Prognos: God trots uttalade pareser vid max ca 10% restsymtom av betydelse Mortalitet <5 %

31 Guillain-Barré forts Behandling
allmän vård, profylax mot liggsår, tromboser, kontrakturer, andningsvård, ev respirator Intravenösa immunoglobuliner Plasmaferes Sjukgymnastik

32 Muskelsjukdom - Myopati
Muskelsvaghet och atrofi Vanligen proximal lokalisation, dvs bäcken- och skuldergördel, nacken. Vaggande gång. Svårt resa sig ur stol, liggande - rullar upp. Normal känsel. Senreflexer nedsatta motsv svagheten. Babinski neg.

33 Diagnos myopati Klinisk bild
EMG - myopatitecken. Normala ledningshastigheter Muskelbiopsi Muskelenzymer i blod - ASAT, ALAT, CK, LD Myoglobin Genetisk analys Många olika orsaker till myopati finns: inflammatoriska, toxiska, endokrina, hereditära

34 Myastenia gravis Defekt neuromuskulär transmission i motoriska ändplattan förlust av acetylkolinreceptor nedsatt funktion i kvarvarande Ach-receptorer ger för liten effekt av frisatt acetylkolin

35 Myastenia gravis Prevalens: 15/100000; alla åldrar, topp års ålder Orsak: Autoimmun, antikroppar angriper acetylkolinreceptorerna Symtom: Muskulär uttröttbarhet, all tvärstrimmig muskulatur kan drabbas; ögon, extremiteter, gom-svalg

36 Myastenia gravis Diagnos
anamnes: uttröttbarhet, variabilitet kliniskt test av uttröttbarhet EMG med specialtekniker Antikroppar mot acetylkolinreceptorer Test med snabbverkande kolinesterashämmare (edrofonium) Prognos: spontana variationer, med behandling begränsade symtom som ej är handikappande

37 MG beh Behandling kolinesterashämmare
Mestinon® Kortison, immunosuppressiva, cytostatika, ev plasmaferes Tymectomi

38 Parkinsons sjukdom och andra motorikstörningar
Anders Johansson

39 Rörelsestörningar allmänt
Pares spastisk - övre motorneuronskada reflexstegring, extension ben, flexion arm, hastighetsberoende tonusstegring slapp - nedre motorneuron, neuromuskulär transmission eller muskel funktionell: psykologiska faktorer variabel, avledbar; normalfunktion påvisbar

40 Ataxi koordinationsstörning - cerebellum eller dess förbindelser Apraxi oförmåga genomföra en meningsfull rörelsesekvens, trots att pares eller koordinationsstörning ej föreligger, en oförmåga att förstå ”rörelsens själva idé” ffa dominanta hemisfärens parietallob

41 Hyper- resp Hypokinetiska rörelsestörningar
HYPERKINETISKA Tremor Chorea Ballism Dystoni Atetos Myoclonus Tics Stereotypier Akatisi Hemifacialisspasm HYPOKINETISKA Bradykinesi / hypokinesi Rigiditet Postural störning

42 Hyperkinetiska störningar
Tremor - skakning parkinsonistisk vilotremor, 4-6 Hz postural tremor aktionstremor (essentiell,fysiologisk eller cerebellär tremor) Chorea - oregelbundna, oförutsägbara korta ryckande rörelser, oftast liten amplitud vanligen distala, allt från milda symtom till allvarlig chorea som stör tal, sväljning, kroppshållning, gångförmåga Atetos långsammare, flexion-extension händer, vridande av extremiteter och bål, ofta vid CP-skada Hemiballism proximala, plötsliga, ”kastande” rörelser i ena sidans extremitet

43 Hyperkinetiska störningar
Myoclonus avgränsade, snabba ofrivilliga muskelryckningar Tics mycket snabba, lokaliserade, upprepade hyperkinesier i en i övrigt normal motorik. Vanligen tvångsmässiga volontära rörelser Akatisi motorisk viljemässig aktivitet för att mildra kontinuerlig obehaglig känsla, vanligen neuroleptikautlöst.

44 Hyperkinetiska störningar
Dystoni Ofrivillig rörelsestörning karakteriserad av upprepade och ihållande muskelkontraktioner som orsakar vridande rörelser eller onormala kroppsställningar. Kan medföra: myoclonus, tremor, bradykinesi

45 Dystoni - distribution
Fokal Blefarospasm oromandibulär spasmodisk dysfoni adductortyp abductortyp cervikal skrivkramp Segmentell Två eller fler sammanhängande lokaler exv Meige´s Multifokal exv blefarospasm + bendystoni Generaliserad flera områden inkl benen

46 Hur vanligt är dystoni? Rochester, Minnesota (Nutt et al Mov disord 1998) 3.4 / generaliserad 29.5 / fokal ESDE (J Neurol 2000) 8 europeiska länder 15.2 / dystoni varav 11.2 / lokaliserade Baserad på vuxenklientel, btx-kliniker kan ha underskattat förekomst Cervikal dystoni 2,3-13/ (Defazio 2007)

47 Huntingtons sjukdom Prevalens 6,7 / , överlevnad variabel, ca 15 år efter diagnos, debut främst års ålder Dominant ärftlig; stark penetrans, (CAG-repeat kromosom 4), nervcellsdegeneration striatum Hyperkinesier - chorea fingrar och tår, ögonbrynshöjningar, muntrutningar, svajande huvudrörelser, med tiden uttalad dysartri Personlighetsförändring paranoia, aggressivitet Kognitiva symptom Effektiv behandling saknas

48 Huntington och dysartri
Initialt hypofoni med oregelbunden rytm relaterat till störd respiratorisk koordination Försämras till oförståeligt tal, kan inte hålla kvar positioner, exv inte hålla kvar tungan utsträckt Kommunikationshjälpmedel, exv album med personliga bilder underlättar

49 Hypokinetiska rörelsestörningar
Bradykinesi / hypokinesi Svårt initiera rörelser (ger färre rörelser), sjunkande amplitud och frekvens vid upprepade rörelser hypomimi, micrografi, hypofoni, monotont tal, nedsatt blinkfrekvens, nedsatt armpendel vid gång, svårt initiera rörelser Rigiditet ökad muskeltonus, lika för flexion och extension, känns under passiva rörelser Postural störning typiskt semiflekterad parkinsonistisk hållning

50

51 Paul Richer

52 Allmänt Parkinsons sjukdom
Incidens : Prevalens / Över 65 år: ca 1% Män lite oftare än kvinnor Degeneration av dopaminerga nigrostriatala neuron av okänd orsak MPTP forskningsmodell Högt kaffeintag och rökning skyddar??

53 Basala ganglier och cortex cerebri

54 Symtom vid Parkinsons sjd
Motoriska Kardinalsymtom: 1. Tremor 2. Akinesi 3. Rigiditet Störd jämviktskontroll Psykiatriska Dysautonomi svarar på dopaminerg medicinering

55 II. Motoriska symtom 1(4) Vilotremor 4-8 Hz Rigiditet
extremiteter, haka, läppar (sällan huvud) mindre under rörelser värre vid stress Rigiditet kugghjul seghet vid passiva rörelser lika mycket i båda rörelseriktningar förvärras vid samtidig kontralateral rörelse

56 Motoriska symtom 2(4) Hypokinesi: rörelsearmod, färre och långsammare rörelser: ansikte, blinkfrekvens, kroppsspråk, armpendel vid gång, kortare steg Förändrad kroppshållning semiflekterad, ofta lite åt sidan Låsningar/freezing/festinationer igångsättningssvårigheter, riktningsändringar, effekt av cueing

57 Motoriska symtom 3(4) Jämviktskontrollstörning Dyskinesier
”dålig balans” innan behandling eller när varit sjuk länge Dyskinesier överrörlighet, slingrande vridande tecken på hög medicinnivå för stunden

58 Motoriska symtom 4(4) Dystoni Rastlösa ben
muskelkramp, ofta ben eller hand ofta smärtsam, ofta efternatt sannolikt effekt av svängande medicinnivå Rastlösa ben Periodiska benrörelser i sömnen Dysfagi Dysartri

59 3 5 TIDIG FAS KOMPLIKATIONSFAS SYMTOMUTVECKLING MED L-DOPA BEHANDLING
TREMOR RIGIDITET HYPOKINESI KOMPLIKATIONSFAS DYSKINESIER SYMTOMFLUKTUATIONER PSYKISKA SYMTOM SYMTOMFÖRBÄTTRING ÅR SYMTOMUTVECKLING UTAN TERAPI

60 Tidig sjukdom hyperkinesi normal motorik hypokinesi L-DOPA

61 SENARE FAS hyperkinesi normal motorik hypokinesi L-DOPA

62 AVANCERAD FAS hyperkinesi Normal motorik hypokinesi L-DOPA

63 Förutsägbara fluktuationer tex ”dosglapp”
Efter fem års sjukdom har omkring hälften av L-dopa behandlade patienter utvecklat symtomfluktuationer akinesi normal motorik dyskinesi Förutsägbara fluktuationer tex ”dosglapp” Icke förutsägbara fluktuationer tex ”on-off”

64 III. Icke-motoriska symtom 1(4)
Mjälleksem Förstoppning Salivation, dregling Blåsrubbning Ortostatism Svettningar Hyposmi Aptitstörning Smärta

65 Icke-motoriska symtom 2(4)
Sömnrubbningar: Excessiv dagtrötthet Insomnia REM-sleep behavioural disorder Depression (30-50%) Apati (10% isolerat, 30% del av depression) Ångest (40%) Hallucinos Vanföreställningar; psykos

66 Icke-motoriska symtom 3(4)
Kognitiv svikt: Tip-of-the-tongue Svårt verbalisera Impulskontrollstörning Spelmissbruk (dopaminagonister) hypersexualitet ”compulsive shopping” ”compulsive eating” Punding plockar sönder, fascinerad av meningslösa aktiviteter)

67 Icke-motoriska symtom 4(4)
”Blödighet, emotionell inkontinens” Konfusion (=förvirring) Demens

68 Behandling Parkinsons sjukdom
Vilka behandlingar finns och hur fungerar de? När behandla varför? Behandling vid diagnos, tidig och sen komplikationfas Något om biverkningar och associerade symtom

69 MAO-B TH L-AAD Tyrosin L-dopa Dopamin Dopaminreceptor COMT COMT

70 Madopark Eldepryl Apomorfin
Sinemet Selegilin Pravidel Duodopa Cabaser Stalevo Requip Sifrol MAO-B TH L-AAD Tyrosin L-dopa Dopamin Dopaminreceptor COMT COMT Comtess (Tasmar) Motilium Amantadin Antikolinergika ECT Stereotaxi Fysioterapi

71 När behandla varför? Symtomatisk; ej visat bromsande eller bot, men sannolikt gynnsamt om relativt tidigt insatt. Bäst effekt på hypokinesi och rigiditet. Gyllene år vs ev risk dyskinesier. Ingen riktig konsensus finns för hur man ska behandla. Dopaminersättning viktigaste sättet

72 Behandling tidig fas Om patienten har funktionsinskränkande symtom
L-dopa i de flesta fall Dopaminagonist monoterapi prövas ofta hos unga Eventuellt årlig dosökning

73 Behandling tidig komplikationsfas
Sprid dygnsdosen l-dopa på fler tillfällen Vattenlöslig l-dopa vid behov Depotberedning l-dopa till natten Tillägg COMT-hämmare eller dopaminagonist

74 Behandling sen komplikationsfas
Maximal dosspridning (så ofta patienten tolererar) Förenkla behandling, väga vinst mot bieffekter = l-dopa, överväga sätta ut agonister/antikolinergika Apomorfin subcutan infusion eller ”rescue injections” Kontinuerlig duodenal l-dopa Deep brain stimulation

75 Vanliga biverkningar Illamående/aptitförlust: titrering, lägsta effektiva, till maten, annat preparat, Motilium. Ortostatism: Sätt ut andra bidragande mediciner. Annat preparat. Hallucinationer: Lägsta effektiva dos, monoterapi, Seroquel (quietapin), Leponex (clozapin)

76 Associerade symtom viktiga att uppmärksamma
Depression Obstipation Ortostatism Störd jämviktskontroll Demens

77 Stereotaktisk neurokirurgi
Talamusstimulering effekt på: tremor Pallidotomi/-stimulering effekt på: dyskinesier, rigiditet, akinesi, tremor Subtalamikusstimulering effekt på: akinesi, rigiditet, tremor, dyskinesier

78 Några differentialdiagnoser
Essentiell tremor (skakar huvud, händer, röst) Depression Medikamentellt betingad parkinsonism Diffus Lewy Body sjukdom Normaltryckshydrocephalus Status lacunaris Atypisk parkinsonism (Parkinson plus-syndrom): Progressiv Supranukleär Paralys Multipel systematrofi Olivopontocerebellär degeneration (MSA-C), Striatonigral degeneration (MSA-P) Corticobasal gangliedegeneration

79 MSA översikt 1. Historik 2. Vad i nervsystemet drabbas? 3. Förekomst
4. Symtom 5. Behandling

80 1. Historik Äldre beskrivningar: Olivopontocerebellär atrofi (1900), Striatonigral degeneration (1960), Shy-Drager syndrom (1960), Idiopatisk ortostatisk hypotension. 1969 första gången termen MSA användes 1989 Cytoplasmatiska inklusioner i gliaceller vid MSA beskrivet första gången. 1998 förstod man att inklusionerna innehåller alfa-synuclein, en ”synucleinopati” 1989 Diagnoskriterier föreslagna 1998 konsensus diagnoskriterier

81 3. Förekomst 9 nya fall på 14 år i Olmstead County, inga före 50 års ålder, gav incidens 0-6 per invånare per år. Om bara >50 år räknades, 3 per per år. Förekomst: 1-9 per invånare. Ungefär lika ovanligt som ALS eller Huntingtons sjukdom, jämför med Parkinson ca 150 per Miljöriskfaktorer spelar sannolikt större roll än vid PD eftersom MSA är helt sporadisk, men ingen enskild miljöfaktor har ännu visats öka eller minska risken. Både män och kvinnor, debut oftast åå. Överlevnad varierar mycket, medel 6-9 år men över 15 år förekommer

82 4. Symtom Autonom dysfunktion ortostatism (symtomgivande hos 68%)
vattenkastningsbesvär täta trängningar ofullständig tömning impotens nedsatt svettfunktion förstoppning Parkinsonism Cerebellär ataxi Corticospinal påverkan

83 Symtom - detaljerat Förlångsamning och färre rörelser
Stelhet (rigiditet) Småryckig skakning i framsträckta händer Dystoni i runt mun, i ansikte och nacke Dropped head - nackmyopati Dålig balans tidigt Cerebellär skada ger ataxi i tal och extremiteter och ögonrörelseproblem REM-sömns-beteendestörning Hastig försämring skiljer från Parkinsons

84 Symtom forts Dysartri med tal präglat av spänd, skälvande, tyst, oregelbunden, ljus, sluddrande stämma Stridor, ofrivilliga djupa suckar och gäspningar, sömnapnéer, ökad/nytillkommen snarkning Axial dystoni, Pisa-syndrom, camoptocormia Kalla händer och fötter utan svettfunktion, blå händer (Raynaud-fenomen) Emotionell inkontinens (reflexgråt/skratt) Reflexstegringar, Babinskis tecken

85 5. Behandling Läkemedel Parkinsonism Fokal dystoni och dregling
levodopa/dopaminagonister (90% tappar hjälpen) amantadin (3:e handsalternativ, dålig evidens) Fokal dystoni och dregling botulinumtoxininjektioner Ortostatism Florinef, gutrone, ev orstanorm Urinträngningar Detrusitol

86 Behandling forts Fysioterapi / sjukgymnastik / kontrakturprofylax
Logopedisk; tal och kommunikation Arbetsterapeutisk; hjälpmedel Perkutan Endoskopisk Gastrostomi (PEG) Rullstol Tracheostomi eller CPAP för stridor Stöd, gott allmänt omhändertagande!

87 Progressiv Supranukleär Paralys
Förekomst: Ungefär lika ovanligt som MSA Prognos: sämre än för PD, ungefär som för MSA Symmetrisk axial parkinsonism (bradykinesi/rigiditet) som svarar dåligt på behandling Blickpares Jämviktskontrollrubbning första året av sjukdom Tidig dysartri, dysfagi Tidig kognitiv dysfunktion apati, nedsatt abstrakt tänkande, verbalt flöde, frontala tecken